无创检测策略在有症状的中度风险CAD患者中的应用及意义-来自“PROMISE”临床试验及其在临床实践中应用可能性的解读

“前瞻性多中心胸痛影像评估研究” (Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain，PROMISE)是一项大样本随机对照临床研究，旨在评估冠状动脉CT血管造影(CTA)与负荷试验在没有诊断冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)的新发胸痛患者管理中的作用。结果最近发表在美国心脏病学会 ( American College of Cardiology，ACC)会议，并同时在线发表在《新英格兰医学杂志》上(1)。在这一大类患者群体中，选择最合适的诊断方法是一个重要的常规临床问题。在过去的几十年里，诊断测试的数量和质量已经显著增加，从而治疗选择也在改善。然而，恰当的诊断策略共识仍需进一步探索。在最新的2014年版ACC适当应用标准(appropriate use criteria，AUC)指南中，CTA适用于预试中度可能患有CAD的患者，尤其是心电图结果无法解释的或是患者不能耐受运动负荷试验的(2)。而对于心电图可解释和具有运动能力的患者，CTA被认为“可能是恰当的”。

在这有限的推荐背景下， Promise试验(设计约在2010年)的试验假说为初始解剖测试与初始运动负荷功能测试相比能提供更有助于长期健康结果的信息。作者将10003例病例随机分配为：解剖测试组(n = 4996)，行冠脉CTA评估解剖结构；功能测试组(n = 5007)，包括核素运动负荷测试(67.3%)、运动负荷超声心动图(22.5%)和运动负荷心电图(10.3%)评估功能情况。解剖测试组有310例(6.2%)不能耐受CTA检查作为初始测试，而功能测试组中有315名患者(6.3%)不能承受负荷测试作为初始测试。研究的复合终点是死亡，心肌梗死以及因不稳定型心绞痛或其他主要并发症导致的住院治疗。值得注意的是，“血管重建的需要”不作为一个试验终点。次要终点包括并没有显示阻塞性CAD(即不需要冠脉介入操作)的心脏导管介入的比例和辐射暴露。对于主要终点，这次试验是阴性结果，并证实随访两年的初级终点事件在冠状动脉解剖测试组和功能测试间无显著差异(3.3%与 3%)。冠状动脉CTA导致更多的继续冠脉介入操作，但非阻塞性CAD患者明显减少，意味着减少了“不必要的”冠脉介入操作，从而表明冠状动脉CTA在CAD中高阴性预测价值。

试验假说反映了把冠状动脉CTA作为一种诊断选择是令人鼓舞的。然而，证明一种诊断测试的优越性是复杂的，其原因在于临床结果受后续管理而非测试本身的影响。报道结果越实事求是，则越能真实反映目前的临床实践，正如在ACC AUC标准中所述(2)。值得注意的，这些标准不能评价诊断模式之间的相对性，而仅能描述每个模式相对于临床背景的适当性。

PROMISE试验的结果在临床实践中应该如何解读？首先，研究设计是与美国临床实践高度相关的。试验完全由美国国立卫生研究院(国家健康研究所)支持，并在美国执行完成。这确保利益冲突和选择标准和最佳医疗治疗的差异被保持到最低限度。

有趣的是，这项当代新发胸痛患者的大样本试验的结果发现与之前的数据相比，临床实践发生重要变化。阻塞性的CAD的预测试可能性采用 “Diamond and Forrester”模式以及“冠状动脉外科研究”标准进行计算的。这两个标准是在1970年代形成的。这些公式在上述临床注册研究中作为入选标准，依此计算出的中等风险的大多数患者入选该研究，并且在此过程中无创性的测试提供了很大的影响。令人惊讶的是，实际的事件率远低于预测的上述标准。这一发现可能反映出临床实践在过去的几十年里发生了重大的变化，包括生活方式的变化以及针对高脂血症、高血压和糖尿病有效的药物治疗成功地减少了心血管事件等。因此，上述的风险评估标准可能过时，用以评价CAD预测试可能性的相关标准仍有待更新。

同样，令人惊讶的是基于最初的阳性测试结果但非阻塞性CAD的患者进行冠脉介入治疗的发生率较低 (假阳性初始测试=“不必要的”冠脉介入治疗)。这种发生率在CTA评估后为3.4%，负荷试验评估后为4.3%。换言之，在PROMISE试验中，异常CTA或负荷试验结果与血管造影水平上发现一个显著性病变有大约96%的可能性相关。这表明在当代临床实践中，如果病例选择适当，不必要的下游测试将不再是一个主要问题。而且，之前同一作者的一些数据也证实进行一些形式的无创性的测试后，只有38%在进一步的冠脉介入术被证实具有显著的CAD(3)。这一发现表明了临床实践的重大变化。

同样重要的是评论辐射暴露的结果。平均辐射剂量在CTA组（即解剖测试组）高于运动负荷测试组(12 mSv与10.1 mSv)，但CTA组的中位辐射剂量较低(10 mSv与11.3 mSv)。然而，在比较与辐射相关的两种技术-CTA和运动负荷核素测试中， CTA组的中位辐射剂量显著降低(10.1 mSv vs 12.6 mSv)。这些结果是复杂的，仅部分反映目前医疗实践的情况，因为有经验的中心已经能够将冠状动脉CTA相关辐射剂量减少到少于5 mSv (在许多情况下是小于1 mSv)，也减少了负荷核素的辐射(4)。

最后，最近的试验表明冠状动脉CTA提供的重要信息，不仅有管腔狭窄，还有斑块负荷和斑块特征，这些似乎影响冠状动脉病变的血流动力学(5)。而且，诸如无创性CT血流储备分数(CT-FFR)测量和CT负荷灌注扫描等新技术的出现也被列入解剖测试分析中，从而可能在不久的将来会影响冠状动脉CTA诊断的价值，但有待进一步证实(6)。

对个体患者选择一个特定的测试是接诊医生的自由权力，而上面描述的结果影响最适当的测试策略的决定。例如，对于一个对辐射的高敏感而且普通运动负荷心电图异常的年轻患者(尤其是女性)，运动负荷超声心动图可能是最合适的初始测试，尤其是经验丰富技术熟练的大型医疗中心中。相比之下，对于不太关注辐射剂量的患者，冠状动脉CTA可能是最合适的选择，因为基于PROMISE试验结果，它不太可能导致接下来的“不必要的”冠脉介入操作。

总之，尽管PROMISE试验的主要结果为阴性，但是来源于这项大于10000例的大样本当代临床试验的试验结果为胸痛患者的临床管理提供了重要见解。

结果强调了虽然诊断检测是现代管理的一个重要组成部分，但是这个选择应由临床医生根据临床情况和后续管理所决定。基于临床数据和预测试的可能性，临床医生将根据每个病例和在临床背景下按照目前的指南决定进行任何有必要的额外的测试以及选择最合适的测试(2)。

Acknowledgements

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

References

1. Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, et al. Outcomes of Anatomical versus Functional Testing for Coronary Artery Disease. N Engl J Med 2015;372:1291-300. [PubMed]
2. Wolk MJ, Bailey SR, Doherty JU, et al. ACCF/AHA/ASE/ASNC/HFSA/HRS/SCAI/SCCT/SCMR/STS 2013 multimodality appropriate use criteria for the detection and risk assessment of stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force, American Heart Association, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Heart Failure Society of America, Heart Rhythm Society, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol 2014;63:380-406. [PubMed]
3. Patel MR, Peterson ED, Dai D, et al. Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med 2010;362:886-95. [PubMed]
4. Schoenhagen P, Baker ME. Our preoccupation with ultra-low dose radiation exposure. Low contrast resolution and cardiovascular CT imaging. J Cardiovasc Comput Tomogr 2014;8:426-8. [PubMed]
5. Park HB, Heo R. Atherosclerotic plaque characteristics by CT angiography identify coronary lesions that cause ischemia: a direct comparison to fractional flow reserve. JACC Cardiovasc Imaging 2015;8:1-10. [PubMed]
6. Schoenhagen P, Desai MY. Computed Tomography-Based Fractional Flow Reserve (FFR-CT). Circ J 2015;79:300-2. [PubMed]

特别感谢译者：刘越*，洪思婷 哈尔滨医科大学附属第一医院心内科 哈尔滨 150081